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科學家破解基孔肯雅病毒入侵機制

文章來源:微生物研究所   發布時間:2019-05-10  【字號:     】  

  59日,中國科學院高福團隊在《細胞》(Cell雜志上發表了題為Molecular Basis of Arthritogenic Alphavirus Receptor MXRA8 Binding to Chikungunya Virus Envelope Protein 的文章,首次從分子水平闡釋了基孔肯雅病毒囊膜表面E蛋白與其細胞受體MXRA8分子的相互作用機制,揭示了此類病毒入侵細胞的分子機制,為抗病毒藥物開發及新型疫苗設計提供了新靶點。

  基孔肯雅熱(Chikungunya fever, CHIKF)是一種由基孔肯雅病毒(Chikungunya virusCHIKV)引起,經蚊蟲叮咬傳播的急性發熱性傳染病。該病毒病過去主要分布在非洲、南亞、東南亞熱帶和亞熱帶地區。近年來,隨著全球變暖和現代交通工具等因素,該病毒疫情呈不斷暴發和蔓延的趨勢。2005年以來疫情在東南亞和南亞地區再度暴發,2007年疫情傳播至歐洲,2013年疫情開始在加勒比海地區、美國以及南美洲等地暴發流行,造成了數百萬人感染。人感染該病毒后可致急性或慢性的外周關節痛或關節炎,嚴重時致人死亡,目前尚無特異性的治療方法和疫苗,使得該病毒引起人們的廣泛關注,也是重要的全球性公共衛生問題之一。與該病毒親緣關系較近,同樣能引起關節炎的甲病毒還包括馬亞羅病毒(Mayaro virus)、羅斯河病毒(Ross River virus)、阿尼昂尼昂病毒(O' nyong- nyong virus)等。

  病毒侵入細胞的第一步依賴于病毒囊膜蛋白與宿主受體的相互作用。過去的研究認為,CHIKV等多種致關節炎甲病毒囊膜表面含有80個三聚體形式的刺突E蛋白,每個三聚體由三個E1/E2二聚體組成其中E1蛋白參與膜融合,E2蛋白參與受體的結合。近來研究報道表明,基質重塑相關蛋白8Matrix remodeling-associated protein 8MXRA8)分子是CHIKV等多種致關節炎甲病毒的受體。MXRA8是一種在上皮細胞、髓細胞及間充質干細胞表達的黏附分子,廣泛分布于形成軟骨、肌肉和骨骼的細胞表面。但是,MXRA8分子如何介導病毒入侵卻是未解之謎。

  高福團隊深入研究了MXRA8分子介導CHIKV的入侵機制。首先,他們利用結構生物學的技術和方法解析了小鼠MXRA8mMXRA8)的晶體結構,表明MXRA8分子胞外段由兩個免疫球蛋白(Ig)樣結構域構成,但其兩個Ig樣結構域呈現獨特的拓撲結構。結構域1D1)由兩個不連續的片段構成,而結構域2D2)插在了D1的兩個片段之間,這導致D1D2之間有兩個柔性鉸鏈(Hinge loop)連接,這與以往所有報道的含有兩個Ig樣結構域的蛋白都不同。因此,他們首次提出MXRA8是一種新型的Ig樣受體分子,并具有獨特的拓撲結構及結構域間組裝形式。

  為進一步闡明CHIKV E與受體MXRA8相互作用機制,研究團隊解析了人MXRA8hMXRA8)與CHIKV E復合物的晶體結構,他們發現MXRA8CHIKV E采用一種獨特的3:3的結合模式,MXRA8結合到病毒表面三聚體刺突蛋白兩個E蛋白單體間的“峽谷”中,形成非常緊密的結合模式。其中E1E2均參與結合,MXRA8的兩個結構域及鉸鏈區均與E1E2蛋白發生相互作用。隨后他們利用冷凍電鏡技術解析了人MXRA8CHIKV病毒樣顆粒的復合物結構,證明了MXRA8在病毒表面的結合模式跟晶體結構所觀察到的結合模式一致,并通過點突變及表面等離子共振(SPR)方法對結合關鍵氨基酸進行了驗證。該